2023-06-27
澳门威尼克斯人(VIPWnS)网站-Venetian Platform（简称“澳门威尼克斯人网站”）在6月21-24日于奥地利维也纳召开的2023欧洲肝病学会年会（EASL 2023）上公布了治疗乙肝的小核酸产品RBD1016的最新临床研究数据。
RBD1016注射液是由澳门威尼克斯人网站开发的用于慢性乙型肝炎治疗的在研siRNA药物。该药物采用N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)递送技术，靶向乙型肝炎病毒（HBV）的X基因保守区，通过RNA干扰机制对HBV的4个转录本均有抑制作用，具有同时抑制HBV DNA复制、降低cccDNA和整合DNA来源的HBsAg以及降低其他抗原的能力。
临床前研究数据显示，RBD1016能高效抑制HBV DNA复制，并且高效长效地降低HBsAg，在模型动物中观察到HBsAb产生，与恩替卡韦或其他机制药物联用产生叠加或协同效应。RBD1016已经于2022年2月11日完成了在健康受试者中的Ia期临床试验，研究结果显示了良好的安全性和预期的药代特征。
目前RBD1016用于慢性乙型肝炎受试者的Ib期临床试验已完成了所有受试者的入组。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次剂量递增给药的设计（NCT05017116）。受试者在研究期间接受RBD1016或安慰剂皮下注射，并稳定服用核苷（酸）类似物（NAs）。单剂量（SD）组中，共设置0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和6mg/kg 4个递增剂量组，受试者按5:1比例随机接受RBD1016或安慰剂。多剂量（MD）组中，共设置3mg/kg和6mg/kg 2个递增剂量组，受试者以6:2比例在第1天和第29天随机接受RBD1016或安慰剂。此次会议公布了截至2023年5月22日的数据，包括0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg SD和3mg/kg MD（随访至第24周）的数据，6mg/kg SD和6mg/kg MD剂量组尚在进行中。
药效学数据显示，各剂量组血清HBsAg较基线的平均最大降幅如下：0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg SD、3mg/kg MD和安慰剂组分别为0.48 log10 IU/mL（第12周）、0.75 log10 IU/mL（第12周）、0.97 log10 IU/mL（第16周）、1.26 log10 IU/mL（第12周）和0.00 log10 IU/mL（第16周）。HBsAg的降低持续到研究结束的第24周。所有接受RBD1016 1mg/kg和3mg/kg的受试者血清HBsAg较基线下降的最低点均大于0.5 log10 IU/mL。3名基线HBV DNA阳性的受试者分别在第1、3和12周达到血清HBV DNA不可检测（<10 IU/ml）。12名接受RBD1016治疗的受试者在基线时血清HBV RNA呈阳性（定量下限，10 copies/mL），阳性受试者的HBV RNA平均值为3.15 log10 copies/mL。到第24周，HBV RNA明显下降，平均值为2.52 log10 copies/mL。有三名受试者（一名接受0.3mg/kg SD（基线1.49 log10 copies/mL）;一名接受1mg/kg SD剂量（基线1.04 log10 copies/mL）;一名接受3mg/kg MD（基线2.29 log10 copies/mL）达到HBV RNA检测不到。3 mg/kg MD对于HBcrAg产生较大降幅，最大降幅为0.62 log10 U/mL（第12周）。以上数据显示RBD1016对于HBsAg、HBV DNA、HBV RNA和HBcrAg产生较为一致的抑制作用。
安全性方面，无严重不良事件（SAE）发生，无受试者因不良事件（AE）退出研究。最常见的不良事件为注射部位反应（12/40）、COVID-19（9/40）和头痛（6/40）。1例受试者发生特别关注的不良事件（AESI），经研究者判定与研究药物无关。
综上，研究者认为RBD1016单次给药后可以长效降低血清HBsAg并具有剂量依赖性。多次给药显示了更大幅度的降低HBsAg。初步的安全性数据表明RBD1016总体安全性和耐受性良好。本研究数据支持进一步评估RBD1016用于慢性乙型肝炎感染患者的功能性治愈的开发。
澳门威尼克斯人网站全球研发总裁甘黎明博士表示：“感谢欧洲肝病学会提供这个机会使我们能够全面展示RBD1016的临床前和临床数据。尤其在临床数据方面，我们非常高兴地看到我们的药物除了具有良好的安全性外，单次或两次给药后就取得了非常好的临床疗效，中等剂量水平就已经获得了HBsAg的大幅降低和持久抑制，极大地支持即将开展的II期临床研究的给药方案。根据现有的临床前和临床证据，我们完全有理由相信RBD1016在II期临床研究中会有更好的疗效和持久性。”
RBD1016的国际多中心II期临床试验申请已获得欧盟批准，在此研究中将进一步优化剂量和给药频率，同时探索与不同作用机制药物联合治疗，为乙肝功能性治愈探索最佳临床解决方案。
